耐药性引需求大缺口：病毒性肝炎新药青黄不接
发布：11-22分类： 医疗医学
近期，在全球范围内，共有30多个国家和地区报告不明病因儿童肝炎病例。截至5月26日，各国已向世界卫生组织报告了650例，并且已出现死亡病例。相关信息在国内外持续引发关注，成为继新冠疫情之后的又一个公共卫生热点事件。研究表明，儿童肝炎病例可能与腺病毒感染有关，病毒性肝炎及其用药由此备受瞩目。
病毒性肝炎是一种全球性流行的常见和多发肝脏，包括甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝5种类型。近年来，我国不断加大力度抗击病毒性肝炎。经过几代人的不懈努力，我国乙肝和丙肝的发病率逐年下降，但由于我国人口基数大，肝炎病毒携带者和患者体量依旧惊人。目前，我国仍有7000余万乙肝病毒携带者和2000余万感染者，其他分型的病毒性肝炎在国内同样有不小的患者数量，说明我国病毒性肝炎的防控形势依旧严峻。
01、现有药品类型存量差异较大
从起效机制来看，我国现有用于临床治疗病毒性肝炎的药物主要有抗病毒药物、抗炎保肝药物、抗硬化药物和辅助药物等。由药智网上市药品数据可知，自世卫组织于2016年5月设定“2030目标”至今年4月底，国内上市的抗病毒性肝炎药物中，中药品种有127个（54%），化药有79个（34%），生物制品有28个（12%），现有药品类型存量差异较大。多数中药只能作为抗病毒药物的辅助用药，无法单药治疗；生物制品多为疫苗品种，并非治疗用药。而化药是我国目前病毒性肝炎用药市场最大的缺口。
从疗效来看，急性病毒性肝炎患者多可经抗病毒药物干预在短期内成功治愈；丙型肝炎患者可经干扰素+利巴韦林或丙通沙等治疗实现完全康复，但仍有患者会因发觉时病情较重以及用药依从性差等无法完全治愈，或在治愈后再次复发；现已上市的药品中，乙肝用药数量最多，但尚无可以完全治愈乙肝的特效药。
以治愈乙肝为导向研制的抗病毒药物或针对病毒和靶点，或针对免疫调节，都处于临床试验阶段。因此，临床仍存在乙肝治疗用药未满足的需求。
此外，乙肝以外的其他病毒性肝炎分型可用药物数量过少，无法满足庞大患者群的用药选择多样化需求，需要引起药品制造商及药品审查相关单位的高度重视。
02、耐药问题引出巨大用药需求
目前临床在用的口服抗病毒药物均属于核苷（酸）类药物（NAs）。耐药变异是核苷类药物的共性，不管是药效较好的恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF），药效偏弱的拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或阿德福韦（ADV），还是目前暂无临床耐药报道的二代替诺福韦（TAF），其过量或长期使用均会产生不同程度的耐药问题。
以乙肝用药为例，目前我国上市的抗乙肝病毒药物主要有干扰素（IFN）和NAs。IFN由于需要注射给药，明显，价格较高，有诸多绝对和相对禁忌症，一般不作为临床一线用药；NAs当中，LAM、LdT和ADV已经出现明显的耐药问题，乙肝患者长期使用此类严重耐药产品所造成病情迁延的风险较高；ETV、TDF虽未产生严重耐药问题，但治疗效果不及TAF。目前我国已上市的抗病毒性肝炎药物共30种，但从有效成分来看，均为上述6种NAs及其变种，而以治愈乙肝为导向研制的抗病毒药物或针对病毒和靶点，或针对免疫调节，都处于临床试验阶段。庞大的病毒性肝炎患者群体仍有巨大的用药需求缺口，亟需更多治疗效果好且耐药率低的新品种应用于临床。
近日，美国Spring Bank制药公司开发出一种具有抗HBV活性的选择性免疫调节剂——Inarigivir。其临床试验表现出对HBV病毒的先天免疫调节活性、直接抗HBV病毒作用以及与其他抗病毒药物的协同作用。基于韩国和中国香港地区的Ⅱ期临床试验（NCT03434353）结果证实了Inarigivir联合TAF或其他核苷（酸）类似物联合治疗成人慢性HBV的有效性，具有选择性免疫活性的新型小分子核苷酸是值得新药开发商关注的新方向。对于具有显著创新的新型抗病毒药物，应该实行优先审评审批、附条件批准审查资格及市场占有率保证等激励措施，以推动更多新药在国内早日上市，弥补用药缺口。
03、“疫苗+筛查”先行干预最经济
病毒性肝炎治疗药物旨在实现罹患病毒性肝炎患者的有效救治，但实现消灭病毒性肝炎需要做到防与治的有机结合。Mokhtari等人开展的伊朗患者接种乙肝疫苗后76年的成本效果分析，证明接种乙肝疫苗具有显著的经济性（ICER为6319美元/QALY，-1183.85美元/LY）；SU等人对中国18～70岁成年人开展慢性乙型肝炎常规筛查的成本效果分析，结果表明乙型肝炎病毒筛查具有极强的经济性（2021年针对18～70岁目标人群开展5次筛查的终生时限ICER为18295美元/QALY）。
大量研究表明，接种肝炎疫苗和常规筛查在短期内会占用一定的医疗资源，但从长远视角来说，有效的预防性干预可以大幅减少肝炎病毒携带者数量，增强人群免疫力，避免因患者病情迁延造成不必要的健康效用损失和医疗资源浪费。此外，做好病毒性肝炎预防可以有效降低潜在患者数，延缓现有抗病毒药物的耐药发生时间，在延长现有药物治疗有效性的同时，为新药研发争取更多时间。
我国病毒性肝炎常规筛查已开展试点工作，海南省近日颁布《海南省“2+3”健康服务包实施方案》，明确要对18岁以上人群开展病毒性肝炎病毒感染标志免费筛查，到“十四五”末，18岁以上人群筛查率要达到90%以上。从疫苗可获得性来看，甲型、乙型、丁型肝炎疫苗已在国内上市，且乙型肝炎疫苗目前已实现在全国范围内免费接种，但丙肝疫苗和戊肝疫苗目前尚在动物实验阶段，未在临床推广。临床数据显示，甲型肝炎和乙型肝炎疫苗可有效降低肝炎病毒的易感率，在世卫组织“2030目标”及我国力求尽早消除病毒性肝炎的利好环境下，丙肝和戊肝疫苗研发以及进一步提高乙肝疫苗有效性是病毒性肝炎疫苗研发的下一个窗口。
结语<<<
新冠肺炎大流行再次让世人重视抗击流行性大规模传染病的重要性。病毒性肝炎作为我国发病率最高的传染病，将其彻底消灭已被相关部门列入重点工作内容。
我国目前病毒性肝炎治疗用药市场失衡，部分病毒性肝炎分型存在用药缺口。消灭病毒性肝炎需要多部门共同发力，建议相关部委为制造商提供支持新药研发、绿色审查通道、市场规模保证为一体的全方位保障。
同时，要在全国范围落实落地病毒性肝炎常规筛查，优化现有疫苗有效性，推进丙肝、戊肝疫苗的全球研产合作，打造精准预防和有效救治的有机结合，为彻底消灭病毒性肝炎贡献中国力量。
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